Quote Originally Posted by Valda View Post
If I can use both...then my questions are:
Is there a big difference? What would you say?
Смысл абсолютно одинаковый, разницы нет. Для меня "Ты не знаешь его жены" звучит как устаревшая форма. Это грамматически корректно, но в современном языке так не говорят. Я могу придумать только один пример, когда я в живой речи мог бы действительно употребить "Ты не знаешь его жены": если бы этой фразой я имел ввиду "ты не знаешь, на что способна его жена, что она за человек".

А в целом, употребление падежей при глаголе с отрицанием подробно рассмотрено вот здесь: http://www.evartist.narod.ru/text1/66.htm#%D0%B7_04